名詞定義：

• 嚴重皮膚不良反應(Severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

  • Anaphylaxis
  • Anticoagulant-induced skin necrosis
  • Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)
  • Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)/drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS)
  • Generalized bullous fixed drug eruption
  • Stevens–Johnson syndrome (SJS)/ toxic epidermal necrolysis (TEN)
  
  

固定性藥物疹(Fixed drug eruption)

• 定義：

  • 初次接觸：初次接觸特定藥物引發固定性藥物疹時，病灶通常會在給藥後幾天到兩週內 (1-2 週)出現

  • 再次接觸：再次接觸同種藥物時，病灶會在完全相同的部位快速復發

    • 復發的發生速度會非常快(<48 小時，通常在 24 小時內)

• 病因：

  • 過敏引起的皮膚血管炎反應

  • 常見引起藥物診藥物：

    • 抗生素：

      • Sulfa類(最常見)、Tetracyclines > β-lactams、fluoroquinolones、macrolides

    • 止痛退燒藥：

      • NSAIDs、acetaminophen、aspirin

    • 其他藥物：

      • Barbiturates、Dapsone、PPI、Azole類抗黴菌藥物、Pseudoephedrine
• 病生理：Type 4過敏反應

• 臨床表現：

  • 發病時間：

    • 初次接觸： 1-2 週後出現
    • 再次接觸：<48 小時，通常在 24 小時內
  • 常見部位：生殖器、肛門周圍 、手腳、臉部、嘴唇

  • 發作型態：

    • 邊界清晰、卵圓形紅斑塊(通常為單一)伴隨著搔癢及發熱症狀→水腫狀斑塊→脫屑(desquamation)並產生色素沈著(棕色、黑色斑)

      • 可能有標靶病變(target lesion)
    • 每次服用相同藥物後，都會在相同部位出現藥物疹的現象

• 診斷：

  • 主要基於病史(包括用藥史和病灶復發的特徵)、臨床表現

  • 皮膚激發(provocation test)試驗

    • 建議在過敏發作結束後一段時間內(4-6週)進行，以免受耐受期(refractory period)影響
    • 協助釐清致病藥物

    • 試驗種類：

      • oral challenge test

        • 病人暴露於懷疑藥物中，增加劑量直到給予完整劑量或發生過敏反應為止
        • 測試過程中能耐受藥物並完成完整劑量，則表示病人對該藥物沒有藥物過敏反應

      • skin patch test(陽性率>40%)

        • 貼於上背部並保留48小時
        • 在 3-7 天時進行判讀
        • 建議在曾有病灶的部位進行原位貼膚試驗 (in situ patch test)

• 處置：

  • 立即停用懷疑致病藥物

• 預後：

  • 通常是自限性疾病，通常在停藥後幾天內消退(可能需1-2週才能完全消退)
  • 再次用藥時可能復發

Stevens-Johnson syndrome(SJS)、毒性表皮壞死溶解症(Toxic epidermal necrolysis, TEN)

• 定義：依水泡、破皮面積佔全身體表面積(body surface area, BSA)比例

  • SJS：<10% BSA
  • SJS-TEN overlap：10-30% BSA
  • TEN：>30% BSA

• 流行病學：

  • 女 > 男(1.5：1)
  • 發病年齡：任何年齡都可能發生

• 病因：幾乎是藥物造成、感染/疫苗相對罕見

  • 常見藥物：抗癲癇藥物(carbamazepine、phenytoin、Lamotrigine)、allopurinol、sulfa類抗生素、NSAID

  • 亞洲種族：HLA-B基因型與特定藥物所引起的SJS/TEN相關

    • HLA-B*1502(carbamazepine、phenytoin、Lamotrigine)
    • HLA-B*5801(allopurinol)
    

    (參考資料)Dermatology 4th ed. p.349

• 病生理：

  • 目前認為和藥物激發Type 4過敏反應有關

    • 透過與人類白血球抗原(HLA)的交互作用活化特異CD8+T cell→T cell增生、浸潤到皮膚組織中攻擊表皮細胞→表皮細胞大量的凋亡(apoptosis)
    • 皮膚切片中會看到整層表皮的壞死與溶解

• 臨床表現：

  • 前驅症狀：被觸發後1-3週

    • 發燒、喉嚨痛
    • 肌痛、關節痛
    • 頭痛
    • 結膜發紅、嘴巴破皮、生殖泌尿道等黏膜破皮

  • 皮膚黏膜病變：前驅症狀出現後1-3天

    • 皮膚病變：影響所有患者

      • 臉部和軀幹最初出現疼痛性紅斑，中心呈紫斑狀(非典型target lesion)
      • 快速擴散並融合成大水泡(bullae)，擴展至廣泛表皮壞死、真皮/表皮分離與表皮脫落
      • 表皮脫落後1-2週再上皮化(Reepithelialization)
      • Nikolsky sign(+)

    • 黏膜病變： ≧ 90%患者

      • 口腔：口腔炎、唇炎、潰瘍
      • 眼部：結膜炎、角膜炎、虹膜炎、前葡萄膜炎
      • 生殖泌尿道：生殖器糜爛(如龜頭糜爛、外陰糜爛、陰道糜爛)、尿道糜爛

• 診斷：

  • 臨床診斷：根據病史、黏膜皮膚病變診斷
  • 確認診斷：皮膚切片(裂解位置：Stratum germinativum)
  

• 併發症：

  • 大面積皮膚脫落，剩下真皮層裸露在外

    • 急性：脫水、體溫/電解質失調、低血容性休克、繼發性感染、敗血症和感染性休克
    • 眼科：眼部疤痕和視力喪失(最常見)、乾性角結膜炎、睫毛倒刺(Trichiasis)
    • 皮膚科：色素沉澱、色素沉澱過少、掉髮、指甲脫落
    • 泌尿生殖系統：尿道狹窄、陰道沾黏、性交困難、包莖、性功能障礙
    • 胃腸道：狹窄、緊縮、吞嚥困難

• 處置：

  • 立即停用懷疑致病藥物

  • 支持性療法：與大面積燒傷類似，維持生理穩定、預防併發症發生

    • 傷囗、黏膜照護

      • 非脫皮區域保持乾燥
      • 臉部：結痂以生理食鹽水每日清洗，必要時使用抗生素藥膏
      • 眼睛：每日眼科評估，生理食鹽水清洗 + 抗生素眼膏與眼藥水
      • 口腔：定時以生理食鹽水沖洗，昏迷者需抽吸避免吸入性肺炎
      • 鼻腔、耳朵：棉棒清潔 + 抗生素或凡士林藥膏
      • 肛門生殖區、指間：每日清潔，潮濕導致浸潤(maceration)者可用0.5%硝酸銀溶液
    • 維持電解質及體液平衡
    • 適當鎮靜止痛
    • 良好呼吸照護

  • 系統性治療

    • 類固醇
    • 免疫抑制劑
    • IVIG、血漿交換術：移除血中免疫活性物質、降低過敏反應

• 預後：

  • SJS平均死亡率：1-5%
  • TEN平均死亡率：25-35%
  • 預後評估：Severity-of-Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis (SCORTEN)
  

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) = Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS)

• 定義：

  • 罕見、潛在致命的免疫介導性藥物不良反應，特徵是皮膚表現伴隨內部器官影響

• 病因：

  • 幾乎由藥物引起(70-90%)

    • 抗癲癇藥：lamotrigine、phenytoin、carbamazepine、phenobarbital、oxcarbazepine、zonisamide
    • 抗生素：dapsone、sulfamethoxazole/trimethoprim、piperacillin/tazobactam、vancomycin、minocycline、abacavir、nevirapine、磺胺類藥物、rifampicin
    • Allopurinol
  • HHV-6初次感染或再次活化
• 危險因子：免疫低下族群、藥物基因易感性(Pharmacogenetic susceptibility)

• 病生理學：

  • 遺傳易感性與Type 4過敏反應之間的相互作用
  • 與IL-5活化嗜酸性細胞增生、皮膚和內臟器官中藥物特異性 T cell活化有關

• 臨床表現：

  • 發病時間 (Time interval)

    • 初次接觸：通常在藥物暴露後 2-8 週出現症狀
    • 再次接觸：暴露後數小時或數天

  • 症狀：

    • 發燒(通常是高燒，>38.5°C，伴隨高低起伏)(85%)
    • 瀰漫性皮疹(75%)：以麻疹樣皮疹開始，隨後變為水腫樣
    • 淋巴結腫大
    • 臉部水腫
    • 內部器官影響(見"併發症")

• 診斷：

  • 主要基於臨床表現(發燒、瀰漫性皮疹)、詳細的藥物史(最近 2-8 週內開始使用的藥物)、是否有內部器官受影響、是否有嗜酸性球增加(常見)綜合判斷
  • RegiSCAR score：協助診斷DRESS

  項目	Yes	No	Unknown	說明
  發燒 >38.5°C	0	-1	-1	必要項目之一
  淋巴結腫大（≥2處，且每處>1 cm）	1	0	0	典型表現
  非典型淋巴球（Atypical lymphocytes）	1	0	0
  嗜酸性球				以下擇一計分
  700–1499 或佔白血球10–19.9%	1	0	0
  ≥1500 或 ≥20%	2	0	0
  皮疹				以下三項獨立計分
  面積 >50% 體表面積	1	0	0
  具2種以上特徵(如水腫、浸潤、紫癜、脫屑)	1	-1	0
  皮膚切片符合 DRESS	0	-1	0
  器官影響				以下擇一計分
  一個器官	1	0	0
  兩個以上器官	2	0	0
  症狀持續超過15天	0	-1	-1
  已排除其他診斷(完成至少3項生化檢查且為陰性)	1	0	0
  總分與診斷標準
  ≤1 否定(No case) 2–3 可能(Possible case) 4–5 可能性高(Probable case) ≥6 確診(Definite case)

  
  

• 處置：

  • 立即停用懷疑致病藥物
  • 全身性類固醇(PO、IV)：1st line，通常需要長時間的逐漸減量

  • 其他治療：cyclosporine、cyclophosphamide、血漿置換術、IVIg

    • 通常用於難治性病例或對皮質類固醇有禁忌症時

• 併發症：

  • 其他器官侵犯：常見影響器官包括肝臟(最常見)、腎臟、肺部、心臟、肌肉、胰臟

    • 肝臟：肝臟壞死、衰竭
    • 腎臟：GFR↓、急性間質腎炎
    • 心臟：心肌炎
    • 肌肉：肌肉痠痛、無力
    • 胰臟：amylase/lipase↑、胰臟炎
  • 多重器官衰竭

• 預後：

  • 死亡率約2-10%
  • 肝臟壞死導致肝臟衰竭為主要死因
  • 延遲停藥會使預後惡化
  • 症狀可能需要數週或數月才能緩解

急性廣泛性發疹性膿疱病 (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP)

• 流行病學：

  • HLA-B5、-DR11、-DQ3 在 AGEP 患者中更常見

• 病因：最常見的原因是藥物(超過90%病例)

  • 常見藥物：

    • 抗生素：Penicillins、Cephalosporins、Clindamycin、磺胺類藥物、Metronidazole、Carbapenems、Quinolones、Macrolides
    • 鈣離子通道阻滯劑 (Calcium channel blockers)：特別是Diltiazem

  • 其他罕見原因包括：

    • 病毒感染(如腸病毒)
    • 汞
    • 疫苗
    • 胰島素注射(罕見)
• 病生理學：Type 4過敏反應

• 臨床表現：

  • 發病：非常迅速，通常在給藥後短於 4 天出現皮疹。再次接觸致病藥物時，發病時間會更短

  • 皮膚病灶：

    • 皮疹通常開始於臉部或主要的皺摺區(如腋窩和腹股溝)，然後在數小時內擴散全身，通常持續 1-2 週

      • 特徵為大量、微小 (<5 mm)、主要為非毛囊性、無菌性膿疱
      • 發生在全身的水腫性紅斑皮膚上，膿疱可能匯合
      • 消退後通常會出現表面脫屑
    • 可能伴隨灼熱感、瘙癢
  • 黏膜侵犯(50%)

  • 全身症狀：

    • 常伴隨高燒 (通常 ≥ 38.5°C)

    • 少數患者(17%)有全身系統侵犯

      • 主要部位是肝臟、腎臟和肺部(急性呼吸窘迫)

      • 其他特徵：

        • 白血球升高伴明顯嗜中性球增多、輕度至中度嗜酸性粒細胞增多
        • 短暫腎功能不全
        • 肝功能異常
        • 低血鈣

• 處置：

  • 立即停用所有可能的致病藥物
  • 支持性治療
  • 通常不常規推薦預防性抗生素，除非有感染跡象

• 預後：

  • 通常是自限性疾病
  • 皮疹通常在停藥後 1-2 週內消退
  • 不會進展為毒性表皮壞死症 (TEN)
  • 死亡率相對較低(約1-2%)