• SCC癌前病變

角化棘皮瘤(keratoacantoma)

• 為SCC的癌前病變
• 生長快速的單一凸起結節、中央有佈滿鱗屑之凹陷(像火山口被填滿)
• 好發部位：日曬處



光化性角化症(Actinic keratosis)=日光性角化症(Solar keratosis)

• 長期累積紫外線(UVB)傷害所致的皮膚角質層增生
• SCC的癌前病變
• 單顆進展成SCC機率小，但10顆惡化成為SCC的機率可達10~15%
• 好發位置：易曝曬在陽光下的部位，大多分布在臉部、頭部、頸部、手、胸口

• 常見族群：

  • 膚色淺：白種人(Skin phototype I~III) > 黃種人、黑人
  • 常需日曬工作者如農夫、工人、水手
  • 中年男性
  • 免疫抑制、器官移植
• 可分數種亞型(萎縮型、增厚型、色素擴散型、增生型、苔癬型及類波文氏型)

• 臨床表現：

  • 皮膚表面粗糙、有皮屑及脫皮現象之斑塊或丘疹，或是扁平稍具鱗狀的斑點。顏色大多呈現淺紅色、棕色，常被誤認為脂漏性角化症或濕疹

  • 病理特徵為局部表皮層角質化不全(parakeratosis)或角質化不良 (dyskeratosis )，併有顆粒層喪失、非典型角質細胞(atypical keratinocytes )增生，但不像Bowen's disease是整層epidermis都有atypia的情形

    • Atypia：細胞大小形狀不一(pleomorphism)、nuclear hyperchromatism、increased mitosis
  

• 處置：

  • 防曬

  • 單一病灶：

    • 刮除(curettage)、電燒、冷凍治療、手術切除

  • 多重病灶：

    • 局部塗抹藥劑：治療菜花的藥(?)

      • Imiquimod：免疫調節劑，可刺激皮膚的免疫反應，由自身的免疫系統來攻擊不正常增生的表皮細胞
      • 5-FU (fluorouracil)：抑制DNA合成和複製，導致分生不良細胞死亡。但較具刺激性，可能會有灼熱刺痛感及造成皮膚潰瘍
      • 三氯醋酸(Trichloroacetic acid, TCA)：很強的蛋白質變性劑，用於化學換膚，使病灶被破壞脫落，幾週後長出新皮膚，穿透性良好適合移除較深層的病灶， 皮膚刺激感也較強烈
    • 光照動力療法(photodynamic therapy)：靜脈注射光感物質，再給特定的光照射激發光感物質產生光化學反應，製造出對細胞具有毒性的自由基，選擇性消滅不正常細胞

SCC in situ

波文氏症(Bowen's disease)=皮膚上的SCC in situ

Erythroplasia=生殖器上SCC in situ(在glans penis的加上of Queyrat)

• 致病因子：紫外線、HPV、砷中毒、瀝青或焦油接觸
• 外觀上為單一或多個粉紅色或棕色脫屑斑塊，邊界明顯但不規則，表面過度角化，可附痂皮。緩慢向周圍擴大，但中央無癒合現象
• 病理上可見整層表皮(Epidermis)分布，排列不規則的atypical keratinocyte (細胞大小形狀不一、hyperchromatism、mitosis)，不過基底膜是完整尚未被侵犯的

• 治療：

  • 局部塗抹 5-Fluorouracil cream 或 Imiquimod ( Aldara )
  • 冷凍療法：效果好
  • 光動力療法
  • 手術切除：治癒率最高，但有美觀上的考量



鱗狀上皮細胞癌(Squamous cell carcinoma, SCC)

• 第二常見的皮膚癌，源自表皮層中的角質細胞(keratinocyte)
• 好發年老男性
• >60%的SCC是從AK病灶轉變而來

• 危險因子：

  • HPV-16, 18 和 31 最常見
  • 陽光、輻射、砷、瀝青或焦油的暴露史
  • 白人(Skin phototype type I & II)
  • Immunosuppression：器官移植服用免疫抑制劑或AIDS
  • 皮膚反覆受傷、傷口癒合不佳或長期慢性發炎
• 好發位置：陽光容易長期照射的部位(頭皮、鼻子、下唇、耳朵、手背或手臂)
• 初期為皮膚加厚，產生鱗狀脫屑性斑塊或結節，之後會迅速生長擴散呈現潰瘍，易流血且碰觸即痛。周圍併有隆起硬化之邊緣，潰瘍表面有痂皮覆蓋，底下則有紅色肉芽組織。故身上有出現難以癒合的傷口或潰瘍須注意，盡早發現治療。
• 病理下為惡性的角質細胞穿過基底膜向下侵犯致真皮層，依分化情形可在分為Differentiated SCC 和 Undifferentiated SCC

• Marjolin ulcer

  • 發生在燒傷瘢痕潰瘍的皮膚腫瘤
  • context of chronic wounds including burn injuries, varicose veins, venous ulcers, ulcers from osteomyelitis, and post radiotherapy scars
  • 生長緩慢，無痛，由於局部破壞淋巴通道而沒有淋巴擴散
  • 組織學：well-differentiated squamous cell carcinoma
  • 預後：侵犯性高、局部擴散、預後差

• 治療

  • 外科切除：首選，如果病灶過大可合併植皮或皮瓣移植

    • Margin free：切除範圍外4~6mm正常
    • 深度：切到mid-subcutaneous adipose tissue

  • 顯微手術(Mohs Micrographic surgery,MMS)或放射治療：

    • 針對顏面的「危險地帶」，例如鼻唇區域、眼睛周圍、眼瞼、耳道、耳後或頭皮，因結構脆弱、手術易出血且考量顏面美觀

    • 莫氏切除手術Mohs Micrographic surgery

      • 先移除最表層的病灶，再一層一層深入移除，每層都進行顯微鏡檢査確定確定有free margin再切下一層，精確的移除所有病灶且避免切除過都的良性組織，造成傷口過大影響癒合
      • 治癒率高、復發率低、且可保留較多的正常皮膚組織，為當前皮膚癌手術切除的主流

      • Indication：

        • High risk of local recurrence
        • Need for tissue preservation
        • High risk of metastasis
  • 冷凍療法或電燒：較小病灶可考慮

  • Curettage and electrodessiccation(C&E)：MMS或切除不適用的low-risk SCC

    • Contraindication：有毛髮的皮膚(因可能腫瘤藏在follicle)、吃超過真皮

  • 化學藥物、光動力學

    • 藥物選擇

      • Immune checkpoint inhibitors Anti PD-1 (e.g., pembrolizumab, cemiplimab)
      • Chemotherapy (e.g., cisplatin, carboplatin, 5-FU, paclitaxel)
      • Epidermal growth factor receptor inhibitors (e.g., cetuximab)



基底細胞癌(Basal cell carcinoma, BCC)

• 人類最常見的皮膚癌
• 由表皮最底層之基底細胞轉變而來

• 流行病學：

  • 發病年齡多大於40歲
  • 男性>女性
  • 白人(Skin phototype I & II)較常見，少見於黑色或褐色人種
• 致病因子：多和紫外線照射(主要為UVB)或PTCH gene mutation、砷的接觸史有關
• 好發位置：頭頸部，尤其是鼻子、眼瞼(下眼瞼為主)和臉頰
• 局部侵犯性(local aggressive invasion)，少有轉移，預後良好

• 臨床表徵：

  • 皮膚表層可見無法移動的硬腫塊， 無疼痛感、表面發亮蠟狀像珍珠(pearly)並於皮膚表淺可見末梢血管擴張現象(telangiectasia)
  • =rodent ulcer(像被老鼠咬到)病灶中央潰瘍，外緣不規則隆起，有如火山口，少有結痂脫屑(和SCC的鑑別)

  • 可再細分為五種型態：

    • Nodular：最常見，外觀即為前述之典型臨床表徵
    • Superficial：表面稍微隆起珍珠樣的滾邊，中心部位常出現表淺性潰瘍和痂皮，呈浸潤性紅斑。類似濕疹或銀屑病變
    • Pigmented：除了多了色素(藍、黑或褐色)的沉澱外，外觀與nodular BCC相似， 易和黑色素細胞瘤弄混
    • Morpheaform：=sclerotic(硬斑)，扁平或輕度凹陷之淡色斑塊，邊界不明顯，表面也可見血管擴張現象，較惡性、較易轉移
    • Basosquamous：BCC+SCC，比較惡性
    
• 病理上常見基底細胞從表皮向真皮層內蔓延生長，基底細胞呈現核大細胞質少(n/c ratio高)的現象，腫瘤細胞團塊(nest of basaloid cells)基質會萎縮，造成腫瘤周邊出現空白間隙(retraction artifact)，像是孤島(tumor island)，團塊最外圈細胞成柵狀排列(palisading cells)

• 處置：癌細胞生長速度緩慢，一般只會局部浸潤，極少發生遠端轉移，所以致死率極低，治癒率高達95%以上

  • 外科切除：首選，如果病灶過大可合併植皮或皮瓣移植

    • Margin free：切除範圍外4~6mm正常
    • 深度：切到mid-subcutaneous adipose tissue

  • 顯微手術(Mohs Micrographic surgery,MMS)或放射治療：

    • 針對顏面的「危險地帶」，例如鼻唇區域、眼睛周圍、眼瞼、耳道、耳後或頭皮，因結構脆弱、手術易出血且考量顏面美觀

    • 莫氏切除手術Mohs Micrographic surgery

      • 先移除最表層的病灶，再一層一層深入移除，每層都進行顯微鏡檢査確定確定有free margin再切下一層，精確的移除所有病灶且避免切除過都的良性組織，造成傷口過大影響癒合
      • 治癒率高、復發率低、且可保留較多的正常皮膚組織，為當前皮膚癌手術切除的主流

      • Indication：

        • High risk of local recurrence
        • Need for tissue preservation
        • High risk of metastasis
  • 冷凍療法或電燒：較小病灶可考慮

  • Curettage and electrodessiccation(C&E)：MMS或切除不適用的low-risk SCC

    • Contraindication：有毛髮的皮膚(因可能腫瘤藏在follicle)、吃超過真皮

  • 化學藥物、光動力學

    • 藥物選擇

      • Hedgehog pathway inhibitors (e.g., vismodegib, sonidegib)

        • S/E：肌肉痙攣、疲倦、食慾減退、脫髮、味覺異常
      • Immunotherapy(cemiplimab)

黑色素細胞瘤(Melanoma)

• 黑色素細胞經癌化生成的皮膚癌，時常經由淋巴轉移
• 致死率極高的皮膚腫瘤，預後不佳

• ABCDE rule：病患臨床上有以下特徵時，需懷疑為黑色素細胞瘤

  • Asymmetry：形狀不對稱
  • Border irregular：邊緣不規則、有突起或是表面潰瘍
  • Color variation：顏色斑駁不一致
  • Diameter >6 mm：直徑大於 6 mm
  • Enlargement：短時間內持續增大；Elevation：表面不規則隆起

• 危險因子：

  • BRAF gene突變(50%)

    • V600E mutation(最常見)：在第600位上以glutamic acid取代valine
  • CDKN2a (tumor suppressor gene)突變
  • 白人(Skin phototype type I & II)
  • Sun exposure or radiation exposure
  • Family or personal history
  • 身上超過50顆且大於5 mm的黑色素母斑(melanocytic nevi)

• 常見突變：

  • 西方：BRAF>NRAS(佔50-80% cutaneuous melanoma)
  • 家族遺傳型：CDKN2a (tumor suppressor gene)突變

• Melanoma的生長期依序為：

  • 輻射生長期(radial growth phase)：此期melanoma生長局限在上皮層、呈水平輻射擴散，生長速度緩慢，較不具侵犯性
  • 垂直生長期(vertical growth phase)：侵犯到真皮層及鄰近血管，因而藉由血管、 淋巴管擴散至他處

• 黑色素細胞瘤可分為以下四種主要亞型：

  • Superficial spreading melanoma(70%)：最常見，較常見BRAF

    • 40 - 50 歲歐美白種人最常見之黑色素細胞瘤
    • 好發於女性下肢和男性上背(間斷靂露的曰曬處(intermittent sun exposure))，病灶特徵相當符合ABCDE rule
    • 主要是表淺擴散(大而淺)，radial phase最多可長達兩年，之後才進入劇烈的vertical phase

  • Nodular melanoma(15%)：第二常見，生長相當快速，預後最差

    • 40-50 歲男性較多
    • 無radial phase而直接進入vertical phase(快又深)，外觀為表面突起圓頂狀藍黑色痣(像藍莓)

  • Acral lentiginous melanoma(5-10%)：生長緩慢，多在後期才被發現，故預後差

    • 東方人(29-46%)及非洲裔(60-72%)等有色人種最常見之黑色素細胞瘤
    • 常見於大於60歲之老人，好發於手掌、腳掌或手指(腳趾)之甲床(huntchinson's sign)

  • Lentigo maligna melanoma(5%)：最少見，生長速度相當緩慢，較常見c-KIT

    • 好發在老人日曬部位(臉、手臂)
    • radial phase：=Lentigo Maligna或Melanoma in situ，可從數年到20年之久，外觀為扁平微突起之黑斑(macule)
    • vertical phase：病灶轉為顏色和邊緣不一的丘疹或結節

• 檢查診斷：

  • Hutchinson sign：指甲可見棕黑色色素從縱向延伸至近端和側邊皮膚，是Melanoma的重要指標(和帶狀皰疹眼病比較)
  • 傳統檢查：包含胸部X光、abdominal echo、CT或MRI等，以檢查是否有器官轉移。但須在腫瘤大於1公分以上才能顯像，且無法確定是否是真的轉移惡性腫瘤或其他良性的病變
  • 前哨淋巴結(Sentinel lymph node)切片：可以預測黑色素細胞瘤是否已經產生淋巴轉移
  • 正子掃描造影(PET scan)：主要的目的在於手術前評估、早期治療成效及藥物治療效期之追蹤，來判斷惡性黑色素細胞瘤是否有轉移

  • LDH：

    • Metastatic melanoma的病患會升高，但不適合用來作為偵測是否有轉移的指標(敏感度和特異性低)
    • 黑色素細胞瘤轉移的病患，假使LDH升高其預後較不好

• 分期與處置

  • 初級預防：防曬，篩檢
  • 次級預防：早期偵測
  • Melanoma對化學治療和放射線治療的反應並非十分良好，且容易轉移
  • 以初步切片確認病灶深度

  • 外科手術：目前最主要的治療方式，仍是早期發現趁病灶還很小就切除。肺、腦、胃腸單一病灶及局部淋巴轉移都可以採用

    • 病灶深度以及轉移狀況決定是否需要sentinal lymph node biopsy
    
    • 若沒有distal meta但sentinal LN(+)→Radical lymph node dissection
  • 化學療法(以Dacarbazine/DTIC為主)、放射線療法：輔助性療法， 常配合手術切除後使用
  • 免疫細胞療法：直接或間接使用患者的免疫系統，注射基因改造過的免疫細胞 (例如CD8 + T cell)，使其能鎖定並攻擊癌細胞，為目前提倡之新療法

  • 標靶療法：目前針對晚期轉移性病患

    • Vemurafenib：針對特定基因BRAF V600E位置突變

• 預後：

  • Tumor thickness：最重要的預後因子，越厚預後越差，厚度＜ 0.76 mm的 8-year survival rate 為 93.2%，＞3.6 mm 則為 33.3%
  • 出現潰爛情形(Histologic ulceration )
  • 淋巴轉移(Lymph node involvement)
  • 衛星樣微轉移(microscopic satellitosis，＞0.05 mm)
  • 血管浸潤(vascular invasion)
  • 分裂指數高(mitotic rate ≧ 1 mitosis/mm )



卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma, KS)

• 多發性血管腫瘤，由HHV-8所引起，好發於愛滋患者
• 唾液和口腔黏膜的病毒含量(30%) 遠高於肛門和生殖器(1%)

• 臨床表現

  • 典型表徵：一開始為1~2公分之紫斑，後來進展為丘疹、斑塊、結節或腫塊，顏色為粉紅到深紫色， 無痛無癢感

    • 單一深色斑塊，可演變成結節狀、藍色、黏膜下和疼痛性皮膚變化

  • 侵犯內臟器官

    • 較常發生在愛滋病患者，90%死於愛滋者，其屍體解剖可發現內臟侵犯
    • 常見侵犯器官：胃、腸、肝、脾、肺、淋巴系統(造成淋巴水腫(lymphedema))

• 目前分為四型：

  • 典型：好發於老年、東歐男性，好發自下肢形成暗紅凸起斑塊或結節，再逐漸往上擴張，伴隨下肢淋巴水腫

    • 斑塊期(plaque stage)→結節期(nodular stage)/腫塊期(tumor stage)
  • 地域型(Endemic)：見於赤道非洲，好發兩個雙峰(大人(平均35歲)及小孩(平均3歲)。病灶較廣泛，進展快，也常侵犯內臟，若侵犯內臟，相當致命
  • 因化療或器官移植而致免疫力低落者：少見，主要見於solid-organ移植並長期服用免疫抑制劑者，停止服用免疫抑制劑可以使症狀緩解
  • 後天免疫不全症候群(AIDS)相關型：見於AIDS患者，此類幾乎只發生在男同性戀者，主要分布在臉上，然後迅速蔓延至軀幹

• 病理：

  • 早期病灶：小血管異常增生伴隨發炎細胞浸潤為主，這些小血管缺乏基底膜而使得紅血球外滲和鐵血色素沉積。其血管內皮細胞較大且突岀於血管腔
  • 成熟病灶：可見梭狀細胞(spindle cell)聚集成漩渦狀，形成不規則的血管間隙(irregular, cleft/slit like, angulated vascular channel)，間隙內可見紅血球

• 治療：

  • 放射治療：典型KS效果較佳
  • 化學治療：地域性KS效果較佳
  • 切除：單一或小範圍侵犯可達痊癒
  • 局部療法：液態氮冷凍療法、雷射、電燒、光動力療法
  • 因免疫抑制所引發KS者，停藥後常會自癒，也可嘗試換藥，如以sirolimus取代cyclosporin及 tacrolimus
  • AIDS患者接受正統抗病毒治療即有療效，或使用干擾素及介白質治療，也可暫時改善

SCC癌前病變

SCC in situ

鱗狀上皮細胞癌(Squamous cell carcinoma, SCC)

基底細胞癌(Basal cell carcinoma, BCC)

黑色素細胞瘤(Melanoma)

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